探究Rbm38的调控关系

发布于 2019-10-04  354 次阅读


探究Rbm38的调控关系

 

癌症是现在人们面临的一大医学难题,每年有许多的人因为癌症死亡,在2018年里,全世界有1810多万例新增的癌症病例以及约960万人死于癌症(Bray et al., 2018)。根据联合国世界卫生组织(World Health Organization2018年的数据,中国不仅是是世界上癌症发病率最高的国家之一,还是死亡率最高的国家之一,平均死亡率更是达到了99.0/1000 000(GLOBOCAN, 2018)。虽然随着我国医疗水平的发展,但是癌症治疗仍然不容乐观。

探究Rbm38的调控关系

1. 世界卫生组织公布2018年癌症死亡世标率。

    癌症死亡世标率(世标率:按照Segi's世界标准人口结构的人口标准化率),其中中国为99.9/1000 000人。(图摘取自世界卫生组织)

 

癌症发生的根本在于癌基因(oncogene)的激活,当细胞中的一些与细胞周期相关的正常基因突变后后,正常基因变成癌基因并使细胞的生命进程不受控制从而发展为癌细胞。产生基因突变的原因有很多,例如紫外光(UV-Light),辐射(Radiation),对基因有毒性的试剂(Genotoxic drugs)等造成的DNA损伤(DNA damage)。生物体会有对应的机制去修复损伤或者结束细胞周期或者进入程序性死亡。这一机制可能会被外界的压力等信号影响,所以理解和找到核心的调控途径十分重要。(Brady & Attardi, 2010; Harris & Levine, 2005; Vogelstein, Lane, & Levine, 2000)

 

所以,研究癌症的起因,以及生物自身内部的预防机制十分重要。本毕业设计将围绕着Rbm38展开,探讨Rbm38的调控网络。Rbm38蛋白(或者叫做RNPC1)。Rbm38是一个RNA结合蛋白,能够特异性地结合到抑癌基因p53mRNA上,在p53翻译前对p53的表达进行调控,并能对包括p21在内的许多抑癌基因进行调控(J. Zhang, Cho, & Chen, 2010)

 

1979年被发现的p53基因,在癌症抑制中有着十分重要的作用(Vogelstein et al., 2000)P53基因作为一个肿瘤抑制基因(tumor suppressor),自从被发现以来,人们就从中不断地发掘其潜在的癌症治疗价值。P53基因产物的作用是抑制癌变细胞的恶性细胞增殖进程,它的最终表达结果是使细胞终止细胞周期(cell cycle arrest),甚至使细胞凋亡(aptosis(Brady & Attardi, 2010; Levine, Hu, & Feng, 2006; Vogelstein et al., 2000)P53基因的调控通路十分复杂,针对其基因的转录、翻译等方面,有许多调控,寻找其中的调控关系,对理解和治疗癌症有着重要意义(Harris & Levine, 2005)

 

Rbm38有着4个外显子(exon),其中外显子1234组合起来成为Rbm38 isoform a,外显子124组合起来的基因产物为Rbm38 isoform b,而对p53等抑癌基因有重要作用的是Rbm38 isoform a,本文及后续实验将称之为Rbm38a(J. Zhang et al., 2010)

 

人源的Rbm38a能够特异性地结合到p53转录处的mRNA3’UTR,从而维持mRNA的稳定并且促进翻译,而且p53也会反过来结合到Rbm38基因启动子上,促进Rbm38的表达(J. Zhang et al., 2010)。而Rbm38a要先在S195位置上,被GSK3β被磷酸化(Phpsphalation)才能够结合到p53的对应区域并行使促进p53mRNA稳定及表达的功能(J. Zhang et al., 2010, 2011; Min Zhang, Zhang, Chen, Cho, & Chen, 2013)。假若Rbm38aPPM1D去磷酸或者没有进行磷酸化,它将会与翻译起始因子eIF4E互作,阻止或减弱翻译的进行(M. Zhang, Xu, Zhang, & Chen, 2015)

探究Rbm38的调控关系

2. Rbm38a的部分已知调控结构(手绘)

 


Rbm38aeIF4E存在互作(J. Zhang et al., 2011; Min Zhang et al., 2013),接下来的实验将围绕着对Rbm38的调控及其与其它诸如eIF4G1等翻译起始因子的互作展开,通过使用包括相分离技术(Q. Zhang et al., 2018)在内的多种手段观察Rbm38与其他蛋白的调控与被调控关系。期待通过本实验寻找出全新的调控关系,丰富人类对Rbm38的认识。

 

 

 

 

 

 

 

 

参考文献:

Brady, C. A., & Attardi, L. D. (2010). P53 At a Glance. Journal of Cell Science, 123(15), 2527–2532. https://doi.org/10.1242/jcs.064501

Bray, F., Ferlay, J., Soerjomataram, I., Siegel, R. L., Torre, L. A., & Jemal, A. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), 394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492

GLOBOCAN. (2018). Estimated Number of Cancer Cases in 2018, Worldwide, Females aged 25-69. https://doi.org/10.1002/ijc.29210

Harris, S. L., & Levine, A. J. (2005). The p53 pathway: Positive and negative feedback loops. Oncogene, 24(17), 2899–2908. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208615

Levine, A. J., Hu, W., & Feng, Z. (2006). The P53 pathway: What questions remain to be explored? Cell Death and Differentiation, 13(6), 1027–1036. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4401910

Vogelstein, B., Lane, D., & Levine, A. J. (2000). Surfing the p53 network. Nature, 408(6810), 307–310. https://doi.org/10.1038/35042675

Zhang, J., Cho, S. J., & Chen, X. (2010). RNPC1, an RNA-binding protein and a target of the p53 family, regulates p63 expression through mRNA stability. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(21), 9614–9619. https://doi.org/10.1073/pnas.0912594107

Zhang, J., Cho, S. J., Shu, L., Yan, W., Guerrero, T., Kent, M., … Chen, X. (2011). Translational repression of p53 by RNPC1,a p53 target over expressed in lymphomas. Genes and Development, 25(14), 1528–1543. https://doi.org/10.1101/gad.2069311

Zhang, M., Xu, E., Zhang, J., & Chen, X. (2015). PPM1D phosphatase, a target of p53 and RBM38 RNA-binding protein, inhibits p53 mRNA translation via dephosphorylation of RBM38. Oncogene, 34(48), 5900–5901. https://doi.org/10.1038/onc.2015.31

Zhang, Min, Zhang, J., Chen, X., Cho, S. J., & Chen, X. (2013). Glycogen synthase kinase 3 promotes p53 mRNA translation via phosphorylation of RNPC1. Genes and Development, 27(20), 2246–2258. https://doi.org/10.1101/gad.221739.113

Zhang, Q., Huang, H., Zhang, L., Wu, R., Chung, C. I., Zhang, S. Q., … Shu, X. (2018). Visualizing Dynamics of Cell Signaling In Vivo with a Phase Separation-Based Kinase Reporter. Molecular Cell, 69(2), 334-346.e4. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.12.008

 

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我欲乘风归去,又恐琼楼玉宇,高处不胜寒。